[00333967]L-苯丙氨酸多晶型成核及晶型转化研究

1.课题来源和背景 本课题来源于广西自然科学基金面上项目。药物多晶型现象是指同一物质具有两种或两种以上空间排 列和晶胞参数,形成多种晶体结构的现象。具有多晶型的药物,晶型不同, 与之相对应的各种理化性质 （如溶解度、溶出速率、熔点等） 及稳定性 （晶型及化学稳定性）也不同。多晶型药物在医学应用中表现为不同晶型具有不同的生物利用度,在制剂领域中则表现为同一药物,不同晶型具有不同的稳定性。 L-Phe 是人体必需氨基酸之一,在医药行业中主要用于氨基酸输液和氨基酸类药物,在食品工业中主要用作食品甜味剂阿斯巴甜 （Aspartame） 的主要合成原料及营养增补剂,应用非常广泛。L-苯丙氨酸有两种晶型,有α晶型和β晶型。α晶型因具有流动性好、晶形美观、 便于分装和贮存等优点而成为工业制剂生产的目标晶型,。然而,在温度低于37 °C时,结晶析出的α晶型极易发生晶型转化,转变为β晶型。如何实现低温下 （＜37 °C）,亚稳晶型α晶型的制备成为L-Phe药物多晶型的核心问题。低温下亚稳晶型α晶型的制备与其物性、成核及晶型转化等过程有关。然而,目前有关L苯丙氨酸的研究还集中在热力学性能方面,有关L-Phe晶型转化、成核等方面的研究鲜有报道。因此本项目以L-苯丙氨酸为研究体系,采用溶液结晶的方式,从分析方法、晶型转化以及添加剂影响的角度,开展其相关多晶型结晶行为的研究。 2.研究目的及意义 本项目采用二元相图及三元相图的方式考察溶剂、温度等L-Phe多晶型溶解性能的影响; 通过测定介稳区、诱导期研究L-Phe的初级成核速率及相关成核机理;考察溶剂、温度、水活度、添加剂等因素对L-Phe晶型转化的影响,重点考察添加剂及水活度对L-Phe晶型转化的影响,并在此基础上提出添加剂与L-Phe的作用机理,实现了对L-Phe的溶液结晶行为有一个较为全面的认识,在此基础上进行的相关晶型转化研究,可为后续低温下（＜37 °C）,实现亚稳晶型α晶型的稳定制备,提供相关基础数据及技术支持。此外,本研究可为新药物研发应用、对未知物质的多晶型和性质进行预测及质量控制等方面提供理论基础和研究思路。 3.研究结果 1)建立了L-苯丙氨酸定量定性分析方法。 2)考察了L-苯丙氨酸热力学性质：L-苯丙氨酸在水中的溶解度是温度的函数,随着温度的升高,L-苯丙氨 酸的溶解性能增大。L-谷氨酸的加入在高温区能增大了 L-苯丙氨酸的溶解性能, 在低温区可降低L-苯丙氨酸的溶解性能,这可能与 L-谷氨酸的自身存在晶型转 化过程有关,低温条件下,L-谷氨酸的加入量虽然未能造成该温度条件下 L-谷氨酸的吸出,但是溶液环境中存在的L-谷氨酸胶束可能已经开始发生变化,溶液体系中,低高温环境中存在的 L-谷氨酸胶束性能不同,最终导致其对热力学 影响存在较大的差异。采用 Apelblat 简化经验方程对 L-苯丙氨酸在水中的溶解 度数据进行了关联,回归值与实测值相比结果表明该模型适合于 L-苯丙氨酸溶 解度数据的关联,能为其工艺生产提供可靠的数据;L-苯丙氨酸在乙醇-水中的溶解度是温度的函数,本文测定了其在 20℃、 25℃、30℃等温条件下的溶解度,并在此基础上获得一水合物、无水物之间的转晶水活度。转晶水活度的获得对未来进行生产调控具有重要的意义。 3)考察了添加剂L-苯丙氨酸介稳区的影响,并应用相关理论进行了成核动力学参数的拟合,结果表明,添加剂的加入增大了其成核速率,有利于其成核。 4)考察了添加剂对L-苯丙氨酸诱导期的影响,并应用相关方程对成核机理进行 了推导,结果表明,L-苯丙氨酸的成核机理为螺旋错位生长,添加剂的加入并未改变其成核机理。相关诱导期数据显示,相同温度下,随着溶液体系过饱和度的增大,其诱导期时间降低,表明成核推动的增大,缩短了L-苯丙氨酸的成核析晶时间。 5)考察L-谷氨酸加入量对低温下（10℃）,L-苯丙氨酸晶型转化过程的影响。研究结果表明,谷氨酸的加入增大了其晶型转化的时间,可作为晶型抑制剂用于抑制L-苯丙氨酸晶型转化行为。应用Langmuir模型对数据回归拟合结果表明,随着L-苯丙氨酸加入量的增大至2.01741*10-4mol/ml,可完全实现对L-苯丙氨酸完全抑制其晶型转化。不同与低温下的实验,高温下（40℃）,水合物向一水合物转 化的晶型转化时间数据拟合结果表明,L-谷氨酸的加入不能完全抑制其晶型转化行为。 6)不同与L-谷氨酸对热力学行为的影响,L-谷氨酸的加入均抑制了L-苯丙氨酸 的晶型转化过程,上述实验结果与Mohan推断的添加剂对L-苯丙氨酸热力学的降 低造成其对晶型转化抑制不同,L-谷氨酸对L-苯丙氨酸热力学能力的增加或降低与否,均未能改变其对晶型转化过程的抑制作用,但是却对抑制作用的程度造成了影响。