[00333386]丙氨酰谷氨酰胺原料及注射液制备的关键技术

自选项目。 但随着国家“十二五”至“十三五”的战略调整,“节能、环保、绿色”已成为医药工业发展的大势所趋,原有丙氨酰谷氨酰胺的生产工艺很难实现低能耗、低污染,绿色发展的转型要求。同时由于市场竞争的加剧,产品品质在市场竞争中也略显颓势,提升产品的品质,降低成本,与国际标准接轨,参与国际市场的竞争已成为企业自身发展的迫切需求。目前限制丙氨酰谷氨酰胺原料药及注射液产品品质提升、产能提高、绿色发展的瓶颈就是在二肽合成工艺以及注射液制剂工艺过程中会引入杂质,这些杂质会导致产品纯度降低、品质下降、疗效减弱、以及不良反应的增多,而且杂质超限导致药品的废品率偏高、产能不足、成本增加,过多不合格品也导致了能耗增加和环境污染。 项目组采取校企合作的形式对现有工艺进行改造,提高产品品质,创新运用系统化方法解决药品杂质问题,同时建立了一套行之有效的药品生产工艺革新模式。通过工艺革新,项目组在国内同品种原料药中首次实现有效去除两个原有工艺中易超标的手性杂质环-（L-丙氨酰-L-谷氨酰胺）和D-丙氨酰-L-谷氨酰胺,未知单杂从0.07%下降到0.02%达3倍之多,未知总杂从0.1%下降到0.02%达5倍之多。药品杂质的有效控制直接导致了产品的纯度和品质的提升,产品收率从50% 增加到60% ,产品成本从 20万元/吨下降到 18万元/吨,产品合格率从原有的 80%上升到90%。在原料药工艺改造的基础上,项目组进一步对丙氨酰谷氨酰胺注射液的制剂工艺进行革新,稳定性研究和影响因素实验均证实新工艺条件下的注射液产品质量达标、合格率更高、稳定性更好、能保证产品的安全性和有效性。无论是原料药还是注射液均经过了产业化验证并向国际标准靠拢,在原来获得国家食品药品监督管理局注射剂生产批件2006S02180基础上,于2010年和2011年分别获得了国家食品药品监督管理局发放的新的原料药注册批件2011S01061和注射剂的补充生产批件2010B00190。在国家食品药品监督管理局批准的标准基础上提出了更高的检验标准,对药物的有关杂质的含量限值提出了更高的要求,并提交CFDA审核。（附件可见修订后的质量标准以及CFDA受理通知）。同时通过工艺和流程的优化,进一步降低了能耗,提高了产能,废品减少,环境污染明显下降,真正做到向绿色、环保、节能型企业的转型。 （1）原料药品质和纯度显著提升 未知单杂从0.07%下降到0.02%,未知总杂从0.1%下降到0.02%达。生产批量由每批次生产20kg 提升到300kg,产品收率由40%提高到50%左右,增加约10%。 （2）制剂合格率和稳定性显著提升：制剂的成品率提高2.5%左右。重金属含量企业内控标准由10ppm降低为5ppm。铵盐浓度限值由0.08%降低为0.02%,产品的纯度显著提高。 （3）节能环保成本降低：原料和注射剂分别产生效益200多万元和100多万元。通过工艺优化,环保成本的节约50多万元。（4）社会经济效益显著：销售每年20%的比率持续增长。 （1）关键技术成果获国家食品药品监督管理局认证,2006年、2010年和2011年分别获得国家食品药品监督管理局获得注射剂生产批件2006S02180、原料药注册批件2010B00190和注射剂的补充生产批件2011S01061。 （2）推动制剂质量国家标准全面提升,2015年对国家食品药品监督管理总局提出质量标准提高申请（受理编号CYB1506525鄂）。 （3）革新原料药精制工艺,解决药品杂质难题,提升产品质量 （4）改造注射液制剂工艺,提高产品合格率和稳定性 项目组通过对丙氨酰谷氨酰胺原料药及注射液的工艺改造,不仅提高了产品品质、降低成本、实现节能环保,更为重要的是建立了一套行之有效风险可控的药品生产工艺革新新模式,其包括立项初期的风险识别和管控、全流程实时在线质控、全流程工艺分析和关键点的发掘、工艺参数和流程的筛选和验证、产业化匹配和验证等一系列核心方案,为企业其他品种的工艺改造,以及制药工业向高品质、低能耗、低污染,实现绿色发展提供了重要的经验和核心技术方案。 在新工艺的推广应用下,产品的质量的相关标准都得到了加大提升,本项目组于2015年对国家食品药品监督管理总局提出质量标准提高申请,（受理编号CYB1506525鄂）,以期在全国范围推动该产品的质量提升,保障患者用药安全和有效。 推广应用范围：丙氨酰谷氨酰胺注射液上市销售多年,年销售金额达数千万。目前在全国所有省份均有销售,主要涉及省会城市三甲医院,下一步将把市场推广到全国二级城市,并且推进到其他地市级医院销售。 存在的问题和改进意见：目前产品销售范围主要集中在各省的三甲医院销售,以湖北省为最大销售区域。在产品质量和标准得到提升以后,进一步推广运用到更多地市级医院和更广泛的二三级城市,以更优的产品质量惠及更多的病患,扩大更广泛的地区和城市。通过药学及医学召开的学术会议、继续教育、医药专业杂志等平台对丙氨酰谷氨酰胺注射液的药品特点及功能优势进行宣传推广,传递药品信息,沟通产需双方的联系,引起医生群体对本品的关注和认可,促进临床使用。 无获奖