[00336142]一种高纯度的缬沙坦甲酯晶体的生产工艺

1.立项背景：缬沙坦是新一代血管紧张素II受体拮抗剂中唯一的手性药物，临床上用于治疗高血压，具有药效高、半衰期长、副作用小，且对心、肝、肾等靶器官具有保护作用等特点，最新临床资料显示还可预防II型糖尿病发生。正由于缬沙坦的诸多优点，该产品已成为国内外治疗高血压的一线首选药物。作为沙坦类药物中的领军品种，缬沙坦在2010年的全球销售额已经超过100亿美元，随着2012年专利保护到期，其市场需求还将进一步预计近5年间，每年会以20%以上的速度增长。该项目产品为缬沙坦甲酯，化学名为N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯，是生产抗高血压药物缬沙坦的关键中间体，只需一步简单的酯水解反应，就可得到缬沙坦原料药。缬沙坦甲酯中间体的含量和成本水平，直接影响到缬沙坦原料药的质量、成本、以及药品安全性，和人民群众的医药卫生事业息息相关。2.主要技术内容：该项目主要研究内容为缬沙坦原料药前体-缬沙坦甲酯的清洁高效生产工艺路线。经过该公司4年多的自主创新研究及与中国科学院过程工程研究所、东南大学的合作，在广泛参阅文献资料的基础上，通过大量的试验，最终确定了缬沙坦甲酯的生产工艺：第一步：4-甲基-2-氰基联苯溴化反应，制备4-溴甲基-2-氰基联苯；第二步：4-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯盐酸盐缩合反应，制备缬沙坦仲胺中间体；第三步：仲胺中间体与戊酰氯反应制备酰胺中间体；第四步：酰胺中间体与叠氮化钠在有机铵盐催化下发生环合反应，得到缬沙坦甲酯。3.该工艺的核心技术为：(1)创新的环合技术。公司与东南大学有序物质科学研究中心紧密合作，利用长江学者特聘教授熊仁根团队在四氮唑环合工艺方面丰富的经验和技术基础，对环合反应工艺进行全面创新，主要体现在三个方面：a.采用价廉易得、无毒环保的有机铵盐代替价格昂贵、毒性大、环境污染严重的有机锡化合物，大大降低了产品的生产成本，还彻底避免了产品中的有机锡残留，提高了产品的安全性；b.创新性的使用等当量的叠氮化钠，实现了叠氮化物的全利用，后处理时避免了剧毒的叠氮酸产生，操作条件温和，大大减少了三废排放量；c.创新性的使用等当量的有机铵盐催化剂，大大降低了产品中D型异构体的含量。(2)创新的结晶纯化技术。公司与中国科学院过程工程研究所共同建立了李洪钟院士工作站，成立了江苏省缬沙坦类药物清洁化生产工程技术研究中心，充分利用院士专家团队在过程控制和工程设计方面雄厚的技术力量和丰富的实践经验，开发出了创新的缬沙坦甲酯结晶纯化技术，将现有工艺中油状物状态的缬沙坦甲酯变为固体形态的产品，进一步提高了产品的化学纯度，同时也降低了D型异构体的含量。4.该项目成果已经实现工业化批量生产，产量达到5吨/月，产品经国内常州四药、常州康丽、浙江新赛科等公司试用，结果显示用该公司生产的缬沙坦甲酯水解制备缬沙坦，生产出的缬沙坦原料药化学纯度高达99.9%，光学纯度高达99.8%，收率高达80%以上，以上指标均明显优于国内外同类产品。现该产品已经向国内常州四药等缬沙坦原料药生产厂家批量供货，产品需求日益增长。5.在项目研究过程中，申请了与该项目相关的国家发明专利三项，其中一项已授权：1)沙坦类治疗高血压药物主环5-(4-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑的制备方法，专利号：ZL200710132633.9；发明人：王俊华。2)一种高纯度缬沙坦甲酯晶体的生产工艺。专利申请号为：201010617085.X，发明人：王俊华，王维，刘一超，曹恩清，张翠英。3)沙坦联苯四唑的溶剂热合成法。专利申请号为：201010592638.0，发明人：熊仁根，王文祥，王俊华，刘一超。该项目于2011年3月12日由泰州市科学技术局出具科学技术成果鉴定报告，编号为：泰科鉴字(2011)第3号。