[00008743]新型非甾体抗炎药Darbufelone原料药及制剂

技术投资分析： Darbufelone是美国Warner-Lambert公司研制的，用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎的一种新型非甾体抗炎药物，是一种5-脂氧化酶和环氧化酶-2双重抑制剂，目前正处于Ⅲ期临床研究阶段。国外有专家预测，这种具有双重抑制作用的新药Darbufelone上市后的销售额将达到3亿美元，有望成为"重磅炸弹型"药物。 炎症是一种常见病、多发病，对于炎症的治疗多选用非甾体抗炎药（NSAIDs），但长期应用NSAIDs会引起胃肠道特别是胃粘膜的损害，据统计，目前近25%的NSAIDs治疗者会发生胃溃疡，在美国，每年有10万多人因此而住进医院，其中12%-15%因该副作用而死亡。研究表明NSAIDs对炎症的有效治疗作用源于对环氧化酶-2（COX-2）的抑制，药物对COX-2的选择性越强，胃肠安全性越高。 Warner-Lambert公司研制的Darbufelone是5-脂氧化酶和环氧化酶-2双重抑制剂，是潜在的止痛和抗炎特性的花生四烯酸代谢抑制剂，在独立酶分析试验中，Darbufelone对COX-2的选择性是COX-1的150倍，是一种长效的药物，健康人体的药代动力学表明Darbufelone在给药100mg以下药代一级动力学呈线性关系，在1，5，10，30，50或100mg剂量下，Cmax和AUC(0-∞)值都与剂量成正比，分别是0.02-1.0ml/l和1.8-131mg?h/l,达峰时间tmax是2.8-8.0h,平均消除半衰期t1/2是95.6-139h。 Darbufelone的胃肠道数据来自Ⅱb期研究，涉及259名类风湿性关节炎患者，他们被随机指定分成四个治疗组:每日一次服用Darbufelone20mg、每日一次服用Darbufelone10mg、每日两次服用萘普生500mg、或者服用安慰剂。胃十二指肠内窥镜观察表明，10mg Darbufelone组与安慰剂组相同，没有患者发生溃疡，相比之下，在为期6周的研究中，用萘普生治疗的患者4名发生了胃溃疡。此药已于2001年进入Ⅲ期临床。 技术的应用领域前景分析： 适应症: 用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎。 市场及经济效益预测: 非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类具有重要应用价值的抗炎镇痛药物，临床上广泛用于急慢性炎症及疼痛的治疗。近几年发展起来的COX-2选择性抑制剂有效地降低NSAIDs的胃肠道副作用，是一类新型的NSAIDs。 目前进度: 我们利用一年多的时间打通了Darbufelone的合成路线，并且完善了工艺条件，制备了足够量的样品，目前已经完成临床前的药效、一般药理、急毒、致突变、制剂、质量标准，正在进行生殖毒性、药代、长毒等方面的研究工作，寻求合作企业共同开发该项目。 效益分析： NSAIDs主要是通过抑制COX进而阻断PGs生合成过程来实现其抗炎作用的，选择性抑制剂COX-2能有效地治疗炎症，同时避免或减轻由于抑制维持人体正常生理功能所必需的COX-1而导致的副作用。据来自Decision Resouces的报告《非甾体抗炎药市场展望》的预测，在1998-2008年的十年间最新一代的非甾体抗炎药选择性COX-2抑制剂的销售额，在世界的七个领先市场（美国、英国、日本、德国、法国、意大利和西班牙）将促进整个非甾体抗炎药品种类的增长，每年将增长11.9%，将从1998年的38.0亿美元上升到2008年的116.8亿美元，增加208%，而常规的非甾体抗炎药的销售额将从1998年的28.0亿下降到2008年的19.2亿美元。 目前国外上市的COX-2抑制剂有Merck公司的Vioxx（rofecoxib），有报道2000年该药销售额达3.7亿美元，Searle公司的Celebrex（Celecoxib）的2000年销售额增长了78%，达26亿美元，这两个药被广泛视为巨型炸弹型药物。除此之外，关节炎最多处方的是萘普生、双氯灭痛、布洛芬。有报道目前正处于Ⅲ期临床的COX-2和5-脂氧合酶双重抑制剂Darbufelone对其他酶系统的附加作用可以提供比特异性COX-2抑制剂如Celebrex和Vioxx更强的作用，有望成为重磅炸弹型药物，受市场利益的驱使，Merck公司准备推出第二代COX-2抑制剂。 目前我国市场销售的非甾体抗炎药大约有18个品种，属于COX-2抑制剂的有美洛喜康、尼美舒利等，销售形势看好。 厂房条件建议： 生产使用条件: 无高温、高压、催化氢化等苛刻条件。 备注： 项目知识产权状况（是否申请专利）:可以申请合成工艺中国专利。