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①课题来源与背景 课题来源：甘肃省科学技术厅 研究背景： 胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme, GBM）是成人恶性程度最高的原发性神经系统肿瘤。最近临床研究发现并非所有的GBM患者对目前的治疗方法敏感。部分患者服用化疗药物后,易产生不同程度的耐药性。迫切需要治疗GBM的新策略。相对于组织学分类,分子分类更能有效区别胶质瘤和预测患者预后。我们提出一个新的化疗方案即依赖于分析NF1基因突变状态预测GBM患者化疗反应,进而精准化疗,延长患者生存期。 ②研究目的与意义 研究目的： 阐明NF1基因突变对GBM化疗敏感性的影响。 研究意义： 本研究证实了NF1基因突变的GBM 对CAY敏感性更高,这一机制主要依赖于NF1基因突变降低周细胞增殖,抑制肿瘤血管生成。揭示了NF1基因突变提高GBM化疗敏感性的分子机制,为精准化疗提供新策略。 ③主要论点与论据 成功构建斑马鱼NF1基因突变GBM模型,为研究人类NF1基因突变引起GBM的致病机制提供良好的动物模型。 证实NF1基因突变的GBM 对CAY敏感性更高,这一机制主要依赖于NF1基因突变降低周细胞增殖,抑制肿瘤血管生成。 通过体内和体外实验,我们发现NF1基因突变的GBM对CAY更敏感。本项目提出科论断NF1基因突变的GBM患者对HDAC6抑制剂敏感性更高,这就可能导致某些GBM患者无法从HDAC6抑制治疗中获益,NF1基因突变直接影响GBM对HDAC6抑制剂的敏感性,为精准化用药提供理论依据。 ④创见与创新 GBM在斑马鱼体内进行原位移植瘤已有报道。然而,这种将肿瘤细胞移植到斑马鱼颅内的方法在层面技术上难度大,耗时长。在前期的研究中,我们将GBM细胞移植到受精后3.5h即处在囊胚期（1000细胞）斑马鱼胚胎动物极,在发育过程中,60%以上的胚胎形成脑内原位移植瘤,这种方法体现高通量和操作简单的特征。 成功建立NF1突变型GBM细胞株,为以后进一步研究NF1基因不同突变的生物学特性奠定基础。 证实NF1突变可作为分子标记物提出以NF1突变作为分子标记物用来鉴定适合HDAC6抑制剂化疗的GBM患者人群,指导精准化用药。 ⑤社会经济效益,存在的问题 本项目提出NF1基因突变提高GBM患者化疗敏感性这一科学论断,拓展了患者自身表观遗传学特征影响精准用药理论,为研究NF1基因突变引起的神经鞘瘤、视神经瘤和神经纤维瘤等其它种类肿瘤提供重要参考依据。 ⑥历年获奖情况 无。
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