[00336046]非小细胞肺癌细胞中NOX4介导肿瘤相关巨噬细胞募集及M2型极化促进肿瘤侵袭转移的研究

1、课题来源与背景 M2型巨噬细胞的富集促进非小细胞肺癌（NSCLC）侵袭转移,但癌细胞招募巨噬细胞并诱导其M2极化的机制至今未明。NOX在肿瘤侵袭转移中发挥重要作用,但相关研究均只关注NOX影响肿瘤细胞本身的生物学特性。本项目前期研究工作提示NSCLC中NOX4可招募巨噬细胞并诱导其M2型极化,然而具体机制未明。 2、研究目的与意义 阐明 NSCLC细胞中NOX4对巨噬细胞浸润及M2极化的影响及作用机制,明确其调控巨噬细胞功能在NSCLC侵袭转移中的意义。本项目的完成将有助于阐明肿瘤细胞内NOX及其介导的氧化应激对肿瘤炎性微环境的影响,对全面了解肿瘤细胞内NOX的调控网络提供新的实验依据,并有望为临床研发靶向肿瘤炎性微环境抗NSCLC治疗策略提供新思路。 3、主要论点与论据 （1）NOX4的表达水平与巨噬细胞趋化信号通路密切相关。肿瘤NOX4表达水平与CD68、CD206的表达水平密切相关。非小细胞肺癌细胞中的NOX4在巨噬细胞募集和M2型极化中起重要作用。（2）NOX4的表达水平升高可促进非小细胞肺癌细胞产生IL-10,还能促进巨噬细胞表达CD206,即肿瘤NOX4与巨噬细胞M2型极化相关。NOX4的高表达显著增加巨噬细胞的迁移。抑制NOX4的表达能逆转上述的效应。（3）NOX4的表达水平升高主要刺激肿瘤细胞产生和释放巨噬细胞趋化性和M2型极化的经典调节剂CCL7,IL8,CSF-1,VEGF-C。抑制PI3K/ Akt信号通路活性可阻断NOX4刺激非小细胞肺癌细胞产生CCL7,IL8,CSF-1和VEGF-C的效应。NOX4抑制剂GKT137831通过抑制NOX4活性减少ROS以及相关细胞因子的生成,从而抑制巨噬细胞的趋化和M2型极化,减少体外非小细胞肺癌细胞的增殖。（4）肿瘤NOX4诱导M2型极化巨噬细胞JNK通路活性升高且表达释放HB-EGF。抑制JNK通路可减少HB-EGF的产生。（5）使用GKT137831抑制NOX4活性可抑制体内肿瘤增殖,并减少肿瘤组织中M2型巨噬细胞的比例。 4、创见与创新（1）近来有研究表明肿瘤细胞内NOX可介导肿瘤炎性微环境促进肿瘤的发生发展。然而,肿瘤细胞中NOX是否可反作用肿瘤炎性微环境尚不明确。本研究成果首次揭示NSCLC 中 NOX4及其介导的氧化应激对肿瘤炎性微环境的影响,具有先进性和独创性。 （2）目前NOX与肿瘤恶性进展的研究主要集中在其影响肿瘤细胞本身的生物学特性,对 NOX的调控网络认知尚不全面。本研究将首次建立NSCLC中NOX4调控巨噬细胞浸润及功能与 NSCLC 恶性进展的相关性,必将进一步阐明NOX在肿瘤恶性进展中的作用。 5、社会经济效益,存在的问题 本项目的完成将有助于阐明肿瘤细胞内NOX及其介导的氧化应激对肿瘤炎性微环境的影响,对全面了解肿瘤细胞内NOX的调控网络提供新的实验依据,并有望为临床研发靶向肿瘤炎性微环境抗NSCLC治疗策略提供新思路。本项目为基础研究,不产生直接经济效益。 6、历年获奖情况 无。