[00335616]人类1%编码蛋白基因的首次发现与克隆,特征分析及功能探讨

本成果属基础医学领域。1997年我国科学家正式参加了人类基因组计划研究,我国政府高度重视和支持该计划,并提出了在计划中“完成人类基因1%序列测定”和“完成人类1%编码蛋白基因的克隆”的具体目标。当2001年,2003年人类基因组测序的“草图”和“精细图”完成时,因我国圆满完成了人类基因组1%测序任务,使我国成为了世界上参与人类基因组计划的6个重要成员国之一。而本项研究成果将介绍“人类1%编码蛋白基因克隆和特征”研究任务的完成情况。 一、率先克隆了人类252个编码蛋白基因,基本完成了我国参与国际人类基因组计划的预期任务 通过在国际学术界率先发表论文和获得专利授权的方式,本项目克隆的255个人体编码蛋白基因的克隆实现了国际领先。2013年8月23日检索美国HGNC网站,发现全世界克隆的人体蛋白编码基因是19078个。这提示本项目研究组基本完成了人类1%编码蛋白基因克隆的任务。此外,本项目还鉴定了30个新的基因剪接体。本研究获得的人体编码蛋白基因可分为（附表 ）所示的10个种类,其中部分基因已被我们证明具有制药前景,部分可作为肿瘤的分子标志物或治疗靶标。 二、为多种单基因遗传病的定位克隆提供了染色体定位、组织表达谱和编码蛋白功能域特征等关键性资料 本项目共发表SCI论文275篇,总IF值为679.95,被SCI杂志他引2043次。通过追述这些他引论文,我们初步了解到这些新基因的重要学术价值。这些论文为多种单基因遗传病基因的定位候选克隆提供了染色体定位、组织表达谱以及编码蛋白功能结构域等特征。如PRKAG2、GFM、RTKN、AuroraC、NCS～1等基因分别为： ①家族性肥厚型心肌病或遗传性心室与传导系统预激综合征, ②遗传性肝性脑病, ③尿酸性肾石症, ④大头精子不育症, ⑤双重性格精神分裂症等遗传病基因的鉴定提供了有价值的线索。例如PRKAG2基因报道后,Gollob和Blair等依据该基因的染色体7q36定位,心脏特异性高表达等特征,推测PRKAG2有可能是Wolf-Pakinson-White综合征的致病基因,通过在4个家系患者分别查出PRKAG2基因的错义突变R302Q和H142R,确认了PRKAG2为该病的遗传致病基因。 三、为揭示肿瘤等多基因病的发生发展分子机制提供了重要信息和实验材料 这些人类蛋白编码基因还为深入探讨“自噬、凋亡、有丝分裂、脂代谢”等生物学现象的分子机理提供了新的实验材料。在2001年和2003年所报道的自噬标志分子LC3A、B、C和GABARAPL1-3后,有力地推进了“自噬”研究,每年发表的自噬研究论文由46篇/2003年迅速增加到1600篇/2012年。余龙组发表的3篇论文被他引182次,还写入由Klionsky DJ编著的《酶学方法,第453卷：自噬的疾病与临床应用》一书中。 四、为我国研发遗传工程新产品提供了重要的自主知识产权 获得基因专利授权17项,部分已用于研发的产品有： （1）为应对“抗生素耐药性”问题而进行的人体溶菌酶产业化研究,现已重组表达出LYC 1、2、3、4、6和LYG2等6种抗菌蛋白,LYC6和LYG2抗菌作用强,且抗菌谱呈互补性。LYC6的生产工艺已达到工业化生产水平（1.5 g/L,纯度＞98%）。 （2）细胞因子GDF3,HRP3和RTN4B等重组蛋白已完成重组表达和生理功能、药用价值的研究。 （3）抗肿瘤血管生长的RTN4B受体封阻短肽、治疗性抗体RTN4B-6F2在抗肿瘤试验中显示出了类似Avastin的抗移植瘤（血管）生长作用,抗体人源化改造及成药性试验已在进行中。