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1、研究目的意义 有研究表明,PPARα受体在脂质代谢与糖代谢、炎症反应、氧化应激、血管生成等生物学过程中起重要作用,而PPARα受体激动剂也被报道可抑制一些人类肿瘤细胞的生长,因此,靶向激动PPARα受体通路的药物可能是一类有良好前景的肺腺癌治疗药物。苯扎贝特是一种临床常用的代谢性疾病治疗药物,临床应用已有数十年历史,其临床药动学、毒理学等信息已较为明确,若其抗肺腺癌作用获得成功,将可极大的节约药物研究和开发成本,加速药物的临床应用进程,为肺腺癌等肺癌的临床治疗带来新的希望。 2、主要成果 在本研究中,我们基于基因表达谱的药物发现模式,利用能使肺腺癌表达谱发生逆向转变的药物基因表达谱,通过基因表达谱数据库CMap筛选分析,筛选和发现肺腺癌的候选治疗药物或化合物。通过上述药物发现模式,本项目筛选到一系列可以使多种肿瘤细胞表达谱发生逆向转变的化合物。其中,一种负性富集分数较高的候选药物——苯扎贝特,被选择作为一种有开发前景的肺腺癌的候选治疗药物。 通过体外实验证实,苯扎贝特可有效抑制肺腺癌细胞（A549和GLC-82）的增殖,并诱导细胞产生G1期阻滞。接下来的计算机模拟的分子对接研究发现,苯扎贝特能靶向一种能调控细胞周期进展的重要激酶——细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）,并且通过实验也证实苯扎贝特可显著下调CDK2 mRNA和p-Cdk2蛋白的表达。此外,通过裸鼠异种移植瘤模型,苯扎贝特被证实能抑制体内肺腺癌移植瘤的生长。综上,本项目研究证实苯扎贝特是一种具有开发前景的肺腺癌治疗候选药物,此也说明基于生物信息学的药物筛选模式在药物发现中具有重要价值。 3、创新之处 本项目为药物的研究和开发提供一种新的思路,我们在肺腺癌治疗药物发现的成功经验,可被借鉴于其它疾病治疗药物的发现。基于基因表达谱的药物发现模式,强调从基因谱角度研究药物作用机制和发现新的候选药物。我们应用这种药物发现模式,成功的筛选到多种肺腺癌的候选治疗药物,并且一些化合物的抗肺腺癌作用得到了验证。这种药物发现模式可发现一些老药的新用途径,缩短药物发现时间,节约药物开发成本,推进药物的临床应用进程,这对促进我国医药经济的发展有着重要意义。 4. 存在的问题 关于PPARα通路调节肿瘤细胞能量代谢具体分子机制仍不清楚。由此我们认为：PPARα通路参与肿瘤瓦伯格效应调节,PPARα激动剂可干预有氧糖酵解以阻断肿瘤细胞能量供应,从而产生抗肿瘤作用。然而,对于PPARα激动剂干预肿瘤糖酵解和瓦伯格效应的效果如何？具体分子机制？这些问题目前尚无研究报道。已有文献报道,PPARα受体激动剂可抑制HIFα信号通路,是否苯扎贝特是通过抑制HIFα信号通路,从而发挥干预肿瘤糖酵解和瓦伯格效应？这些问题可能是本项目今后探讨的主要内容。
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