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[00335334]Adenosine联合siRNA-PKM2克服bevacizumab的“促癌作用”并提高其杀伤肠癌细胞能力的研究

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技术详细介绍

1.丙酮酸激酶的M2 型异构体(PKM2)在肠癌代谢中起重要作用 前期研究汇中,我们收集相关文献,综述了恶性肿瘤患者血清PKM2 水平的诊断和预后价值,在治疗方面,基础研究提示PKM2 是重要的治疗靶点。细胞实验中,我们发现,抑制肿瘤细胞PKM2表达,可抑制细胞增殖,促进细胞凋亡,进一步代谢研究发现PKM2抑制后细胞内LDH表达增多、ROS水平升高,G6PD及GSH表达降低,葡萄糖消耗及乳酸产生增加,PKM2-siRNA与奥沙利铂连用时细胞凋亡显著高于奥沙利铂单药作用。 2. Bevacizumab 治疗中国mCRC 病人的疗效、潜在疗效预测指标以及预后指标 在前期研究中我们发线,在一线治疗中,仅在LDH 水平较高的病人中,化疗加用bevacizumab 可能延长患者PFS。进一步发现,一线治疗中,左半结肠癌的患者更可能从bevacizumab治疗中获益;CA199升高的病人一线使用bevacizumab有生存获益。Bevacizumab 在二线及二线后的治疗中也有明确的疗效。我们还发现高CA199,高LDH,高中性粒细胞/淋巴细胞(NLR),高LDL-C、高LDL-C /HDL-C 比值,低载脂蛋白A-I都是预后差的指标。 3. Bevacizumab 促进远处转移、增强局部浸润力的研究 在前期临床资料分析中,我们发现用过bevacizumab 人出现肝转移的个数多、时间快,于是在动物实验中进一步探讨。(1)构建结肠癌肝转移BALB/C裸鼠模型,10 只×4 组,开腹直视下脾脏注射HCT-116 细胞1×106/20ul+Matrigel 10ul,再缝合腹部切口,继续在SPF 条件下饲养;(2)分组给药:bevacizumab分组给药(25mg/kg,10mg/kg,5mg/kg,negative control)腹腔注射,从肿瘤后第1 天开始,隔日1 次,共2 周;(3)治疗结束后第4 周,处死动物,记录脾脏、肝脏重量级肝转移结节数目,将一部分肿瘤组织用10%福尔马林固定,供免疫组化用;一部分新鲜标本冻存,供Western blot 使用;(4)结果发现使用bevacizumab 后小鼠肝转移结节较对照组并无显著增加bevacizumab 促进远处转移、增强局部浸润力的研究。 4.探索bevacizumab 疗效预测指标的可能机制,筛选优势人群,进一步寻找潜在靶点提高疗效 我们发现高血清LDH 以及左半结肠/直肠癌的患者可以从bevacizumab 治疗中获益,进一步研究发现肿瘤原发灶中血管周细胞覆盖率(PC)与血清LDH水平显著相关,并与患者预后相关。基于实验结果进一步探讨乏周细胞覆盖的血管(CD31 +/α-SMA -)可能bevacizumab疗效预测指标,筛选可能的优势人群,目前文章已接收。进一步的机制探讨,我们发现:(1)bevacizumab对于肠癌细胞无明显的细胞毒作用,LDHA表达上调后,并不影响bevacizumab对于肿瘤的直接作用,提示LDH升高的患者对bevacizumab 敏感不是因bevacizumab 针对肿瘤细胞的直接作用。(2)HCT116-LDHA细胞消耗葡萄糖及产生乳酸的量增加。(3)乳酸可显著抑制周细胞的迁移能力,不影响内皮细胞的迁移能力。

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