[00335136]类风湿关节炎病因及免疫干预的应用基础研究

类风湿关节炎（RA）是以关节炎症和骨质破坏为特征的全身性自身免疫病,是国内主要的难治性、高致残性疾病之一。目前确切病因不明、缺乏有效的早期诊断方法和特异性治疗手段。 本项目近年来对RA进行了针对性研究,并以基础研究成果向临床应用转化为重点,取得了既有理论意义又有临床实用的一系列创新性成果。 一、发现RA早期诊断、骨破坏的关键易感基因,新调节性T细胞亚群的发现为优化细胞治疗提供了依据,炎症-骨质破坏环节关键分子机制揭示为靶向治疗提供了线索。 在国内外首次发现白细胞免疫球蛋白样受体A3（LILRA3）为汉族RA的易感基因,且与抗CCP阳性P和早期RA的骨破坏密切相关;树突状细胞免疫受体DCIR基因型为汉族人群特异性RA易感基因变异位点,并与早期RA及抗CCP阴性RA易感相关;证明DRB1 *0405及*0101 为汉族RA发病的主要风险等位基因,而*1202则具有RA保护性作用。发现IL33 SNP位点rs7044343的CC等位基因型为RA的保护因素。上述结果对汉族不同亚型RA患者的早期诊断及骨破坏具有一定的临床指导意义。在国际上首次报道了RA中存在着Th17-like 调节性T细胞（Treg）亚群,证明Treg在RA中的可塑性可能参与RA的致病过程,为优化细胞治疗RA提供了依据。系统性阐述了缺氧及缺氧诱导因子HIF-1α在RA发病中的作用及机制;发现了新的RA骨质破坏关键分子Dickkopf-1（DKK-1）,通过siRNA靶向抑制DKK-1可以明显抑制RA炎症,可能成为新的治疗靶点。 二、研究并优化了我国的RA早期免疫诊断体系。建立了血清蛋白指纹图谱、瓜氨酸化FIBβ67-77多肽、抗突变波形蛋白抗体等6种抗体的早期RA免疫诊断体系,使RA诊断的敏感提高到90%以上,高于国际现有水平。首次建立并推出了中国早期RA分类诊断标准,大幅度提高了诊断的敏感性和特异性（58%至84%）,并获国际同行认可。 三、发现并证明了RA的新型免疫治疗方法。在国内外首次利用流感病毒血凝素多肽进行RA动物模型的治疗并获得成功,为RA免疫治疗提供了创新性方法,急性毒性实验显示该多肽安全性好,已完成临床前药代实验。靶向 DKK-1的 siRNA可以明显抑制RA滑膜炎症、增殖,已进入药物临床前实验阶段。 四、进行了首次全国大规模RA流行病学及社会经济学调查。覆盖20个省市,获得了RA患病率0.28%、致畸率81%等一系列数据,成为我国RA最大样本的系统性的研究资料,并成为国内外风湿病学术界及国家卫生部门最常引用的文献。 五、4年来本项目主要成果发表论著106篇,其中英文43篇,7篇论文IF≥7.8,单篇最高影响因子19.748。多项成果被全国统编教材、著作及我国2010版《RA诊治指南》和国外的专业著作引用。开展新技术培训班8次,推广新型自身抗体测定及规范化诊治,并被国内300余家医院采用,产生了巨大的经济和社会效益。