[00334401]受体后胰岛素信号转导系统障碍在2型糖尿病发生发展中的作用

该项目《受体后胰岛素信号转导系统障碍在2型糖尿病发生发展中的作用》属于医学、临床内科学、内分泌内科学领域。是以3项辽宁省教育厅高等学校科学研究项目基金、1项辽宁省科技计划项目基金、1项辽宁省自然科学基金资助项目基金的资助为前提，对2型糖尿病的发病机制所进行的系列基础和临床研究成果。该项目在国内外首次从动物模型/人体、遗传/环境、组织/血浆、基因/mRNA/蛋白质、药物/运动干预等多个层面，在基因和分子水平上对2型糖尿病和胰岛素抵抗的胰岛素信号转导的PI3-K途径所开展的全方位、多层次的研究。2型糖尿病做为一种异质性疾病，其确切的发生机制尚不清楚，但几乎所有的2型糖尿病病人都存在胰岛素抵抗。骨骼肌作为胰岛素重要的靶器官之一，其葡萄糖转运主要是由葡萄糖转运因子4(glucosetransporter4,GLUT4)来完成的，而GLUT4的转运活动是受胰岛素信号系统来控制的。胰岛素信号转导是由胰岛素与靶细胞膜上的胰岛素受体结合开始启动的，结合后刺激胰岛素受体酪氨酸磷酸化而触发细胞内信号转导系统的级连反应，激活下游的多种信息分子如胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatitylinositol 3-kinase,PI3-K)、蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)等。动物实验表明，IRS-1等单个信号因子的减少是和整个机体的血糖失衡状态相联系的。所以，研究序列受体后信号转导蛋白的异常与葡萄糖运转缺陷、葡萄糖摄取下降的关系，对探讨2型糖尿病胰岛素抵抗的病因有重要意义。研究表明，遗传性胰岛素抵抗可能是多种胰岛素信号转导网络成员基因和众多能量代谢过程中的调控基因发生微小突变并与环境危险因子相互作用的结果。其中最重要的等位基因突变存在于胰岛素信号转导过程中。IRS-1、PI3-K、PKB处于胰岛素信号转导途径的中心调节位置，是2型糖尿病的重要候选基因。已经进行的研究表明：白种人口的这些基因存在多种多态性，其中部分与2型糖尿病或胰岛素抵抗有关。该项目应用PCR-SSP技术，研究IRS-1、PI3-K、PKB基因的多态性与中国北方汉族人口2型糖尿病发病之间的关系，以其了解胰岛素信号转导PI3-K途径的遗传背景在2型糖尿病发生中的作用。国外学者对参与胰岛素作用和葡萄糖代谢的一些重要基因的转录进行了研究，发现2型糖尿病病人的骨骼肌组织糖原合成酶mRNA表达减少，脂肪组织的GLUT4及IRS-1mRNA表达减少，而且，高胰岛素诱导的PI3-K的p85α亚基、GLUT4及己糖激酶Ⅱ在2型糖尿病病人的骨骼肌和脂肪组织的mRNA表达也减少。这些都表明，在2型糖尿病，参与胰岛素作用和葡萄糖代谢的基因转录可能受影响。那么，胰岛素受体后序列信号转导因子在基因水平、转录水平及蛋白质水平是否存在变化呢？基于既往的资料及我们对2型糖尿病与胰岛素信号转导系统的认识，我们设计并实施了该项目。