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①课题来源与背景; 吉林省科技厅应用基础研究项目,新型抗癌化合物的筛选、设计、合成及作用机制,编号20070550。 核酸是生命的最基本物质之一,在生长、遗传、变异等一系列生命现象中起决定性的作用。其二级结构不仅有双螺旋构象,还发现了三链、四链DNA结构。这些特殊结构的核酸有着重要的生理意义。研究发现,许多临床上广泛应用的抗癌药物都对DNA有较强的作用,因此,研究小分子与DNA特异性结合,对小分子介导的基因表达调控及抗癌药物在体内的作用等研究非常重要。 ②技术原理及性能指标; 利用生物化学,生物物理方法,结合功能纳米材料的特性,筛选出与多股螺旋DNA具有特殊识别能力的小分子配合物并研究了其识别及调控机制。 性能指标： 1.以特殊结构核酸为靶点,结合化学、生物物理及波谱学等方法与技术,筛选出能与多股螺旋核酸直接相互作用、高亲和力的化合物。 2.在分子水平上研究了小分子配体oxazine750与人类端粒DNA相互作用的特异性及作用机制,揭示了小分子—核酸间的结构功能关系。 3.结合功能纳米材料的特性,发展简便、高通量DNA结合试剂筛选体系。 4.申请专利2个,在国际权威核心期刊上发表研究论文8篇。 ③技术的创造性与先进性; 1.首次利用小分子对特定序列DNA的识别作用,发展了一种小分子诱导的纳米金组装方法,并初步用于聚腺嘌呤双链识别分子的筛选。 2.选取人类端粒DNA重复序列为靶点,利用金纳米粒子非交联聚集的方法, 通过酶操控手段实现了四链结合分子的有效筛选,同时可显著区分其相对结合能力及对四链、单链、双链的选择性。 3.选取c-myc基因P2启动子的关键调控区内可形成三股螺旋的DNA片段作为模型体系,设计了一种以非标记金纳米粒子为光学探针来筛选三股螺旋DNA结合分子的方法。 4.研究了小分子oxazine750对人类端粒DNA形成四股螺旋的调控作用。证实了oxazine750是一种潜在的选择性很强的抗癌药剂。 5.基于DNA 的i-motif结构在不同pH值条件下的形成与解离,设计了一类质子驱动的DNA分子镊子,并为其应用做了一些初步探索。 ④技术的成熟程度,适用范围和安全性; 发展了简便、高通量DNA结合试剂筛选体系,筛选并发现了有潜在应用价值的药物先导化合物,为合理优化设计新型药物提供理论依据。 ⑤应用情况及存在的问题; 项目实施后,构建出简便、高通量DNA结合试剂筛选体系,筛选并发现有潜在应用价值的药物先导化合物,为合理优化设计新型药物提供理论依据。研究小分子探针对非规则核酸的结构调控,探索非规则核酸的生物学和医学功能。获得一些新型的多功能纳米材料,为探索其在生物医疗诊断等方面的应用提供理论基础和实验依据。 ⑥历年获奖情况。 无。
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