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课题组通过大样本的病例对照与病例预后研究方法,检测micro-RNA靶序列SNP等位基因频率在乳腺癌患者和正常人群的分布差异,分析靶序列SNP与乳腺癌发病及预后的相关关系,研究发现： 1.miR-502靶序列SET8基因SNP（rs16917496,T＞C）与乳腺癌发病风险有显著关联,相对于"TT"基因型,"CC"基因型显著增加乳腺癌发病风险,OR=1.66,95%CI,1.06-2.61;在全人群中这一SNP发病年龄有关,且与TP53 codon72 SNP（G＞C）存在联合作用,同时携带SET8 CC基因型和TP53 GG基因型的患者平均发病年龄为47.74岁,而同时携带SET8 TT基因型和TP53 CC基因型的患者平均发病年龄为54.55岁;SET8基因和miR-502的表达分析显示SET8不同基因型影响其自身的表达水平,因而改变乳腺癌风险。 2.miR-124靶序列IQGAP1基因SNP （rs1042538,A＞T）与乳腺癌发病风险相关,"TT"基因型相对于"AA"基因型可降低乳腺癌发病风险,OR=0.78;95%CI,0.61～0.99;在病例分析中,"TT"基因型孕激素受体（PR）阳性率显著高于"AA"基因型,OR=1.35;95%CI,1.00～1.83;IQGAP1表达降低在乳腺上皮细胞系中引起细胞的增殖活性增强,而在乳腺癌细胞系中引起细胞增殖活性减弱,提示IQGAP1基因在乳腺癌发生和发展过程中可能具有不同的作用。 3.miR-367靶序列RYR3基因SNP（rs1044129,A＞G）与乳腺癌的发病风险相关,尤其是绝经后妇女,"G"等位基因型可以增加乳腺癌的发病风险（OR=1.31,95%CI,1.00～1.72）,乳腺癌患者钙化发生率高（OR=1.52;95%CI,1.21～1.90）,患者预后差（HR=2.20;95%CI,1.03～4.70）。荧光素酶报告基因和转染外源性mi-367实验证明,miR-367更容易与靶基因RYR33’UTR的"A"基因型结合,且下调靶基因的表达;同时乳腺癌组织中RYR3的蛋白表达也与其基因型相关,与"AA"基因型相比,携带"G"等位基因的乳腺癌患者RYR3蛋白表达升高,提示"G"基因型是乳腺癌易感基因,不容易受miR-367调控。下调RYR3蛋白表达后,可以抑制乳腺癌细胞的增值和迁移,增加细胞内钙离子的浓度,改变细胞的形态和骨架,提示RYR3基因与肿瘤细胞的生长和转移及乳腺癌钙化形成有关,在乳腺癌的发生发展中起重要的作用。
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