[00334063]慢性乙型肝炎患者核苷(酸)类似物停药后持久应答及其与机体免疫和遗传背景关系

本课题以自1999年以来建立的长达10余年的前瞻性慢性乙型肝炎患者核苷（酸）类似物停药随访队列为基础,探讨了停药后的疗效持久性及影响因素,分析了停药复发队列的临床特征及预后因素。主要研究内容如下： 1.本研究共纳入患者313例,其中,HBeAg转换组138例,HBeAg消失组90例,HBeAg阴性组85例。停药后HBeAg转换组、HBeAg消失组和HBeAg阴性组累计复发率分别为3年时23.4%、42.5%和52.5%,5年时27.9%、42.5%和57.4%,10年为30.9%、42.5%和62.3%。三组患者停药后以HBeAg阴性组累计复发率最高,HBeAg消失组次之,HBeAg转换组最低。因此,慢乙肝患者核苷（酸）类似物治疗停药后持久应答情况因HBeAg状态不同存在差异,HBeAg阴性组累计复发率最高,该组患者停药时需更为慎重。多因素分析显示,HBeAg转换组中停药时年龄、巩固治疗时间、HBeAg转换持续时间与停药后复发有关。HBeAg消失组中停药时的年龄、巩固治疗时间与停药后复发有关。HBeAg阴性组中停药时年龄、HBVDNA阴转发生的时间与停药后复发有关。年龄较小的患者停药相对安全,对于HBeAg阳性患者来说,延长巩固治疗时间有望获得更好的停药后持久应答。 2. 停药复发子队列纳入125例慢乙肝患者,其中87例为达到指南推荐的停药标准（达标）停药后出现复发,包括38例HBeAg转换组和49例HBeAg阴性组。两组的最早复发时间分别为第2个月和第1个月,复发病例最多见的均为第2个月,最晚复发的时间点分别为第134个月和第96个月。在HBeAg转换组复发病例的89.5%（34/38）出现在48个月,HBeAg阴性组91.8%（45/49）出现在36个月。因此,发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性慢乙肝患者与HBeAg阴性慢乙肝患者有不同的复发时间分布,停药后至少应分别密切随访4年和3年。HBV DNA阴转时间是早复发（即停药复发时间≤3个月）的独立预测因子,对于HBV DNA阴转时间超过2.5个月者更容易在停药后3个月内出现复发,对该类患者需更为密切的监测。 3.遗传背景子队列纳入76例慢乙肝患者,其中61例HBeAg阳性,15例HBeAg阴性。在HBeAg血清学转换组中,rs1883832与慢乙肝患者停药后持续应答状态有关（P=0.042,卡方检验）;而两者之间的Spearman相关系数为0.424（P=0.013）。在停药后持续应答的患者中CT基因亚型所占的比例要高于停药后复发患者。在HBeAg阴性组中,rs9277535与慢乙肝患者停药后持续应答状态之间的Spearman相关系数为0.582（P=0.023）。因此,单核苷酸多态性rs1883832（位于CD40的Kozak序列）在预测HBeAg血清学转换组停药后应答状态方面具有较高价值,且基因亚型CT与持续应答相关。单核苷酸多态性rs9277535可能是预测HBeAg阴性组停药后应答状态的重要指标。鉴于本研究相对较少的样本量,未来大样本的临床研究可能有助于获得更为有价值的结论。 本课题创新点如下：1. 阐明了HBeAg不同状态的慢乙肝患者核苷（酸）类似物停药后长达10年的复发率和影响因素,为国内外乙肝防治指南的停药标准提供循证医学资料。2．阐明了核苷（酸）类似物停药后复发病例的特点及相关影响因素,为临床医师针对该类患者的随访与干预提供了理论依据及实践指导。3．揭示了宿主遗传因素对核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗结局的影响。 任务完成情况：本课题发表论文3篇,其中SCI文章2篇,培养博士生1名,较好的完成了预定的研究内容和考核指标。 本核苷类（酸）似物停药后持续应答和影响因素以及初步探讨的相关机制研究,部分解决了核苷（酸）类似物抗乙肝病毒药物在达到一定停药标准后可否停药、如何停药的临床实际问题。这对提高慢乙肝的治疗水平、减轻患者的经济负担,具有较大的学术价值、社会效益和经济效益。