[00333548]职业接触苯的生物限值标准制定

一、课题来源 根据2004年科技部科技支撑项目 “卫生安全重要技术标准研制-职业病防治技术标准研究”的要求,我校劳动卫生教研室相关专家根据国际上部分发达国家已采用生物接触限值配合职业接触限值作为职业健康监护指标的发展趋势,自行选定“职业接触苯的生物限值研究”课题上报中国CDC职业卫生与中毒控制所,经专家确认后于当年下拨经费2.0万人民币,在武汉钢铁公司职业病防治所提供 8.0万元、荆门市疾病预防控制中心提供4.0万元基础上,由我校劳动卫生教研室先期开展并完成了“职业接触苯尿中黏糠酸（ttMA）的生物限值”的研究工作。研究对象为武钢劳保制鞋厂工人,应用个体采样器（美国GilAir-5型）采集工人呼吸带苯浓度,用具盖聚乙烯塑料瓶收集接苯工人空气苯监测当日班后尿,分析尿中ttMA与个体苯接触量间的线性关系,在充分收集和分析国内外现有资料和文献的基础上,参考美国ACGIH和其他国家标准和文献,提出我国职业接触苯班后尿中ttMA生物限值为2.4mmol/mol Cr （3.0mg/g Cr）。2007年中国CDC下拨经费16.0要求课题组继续完善“职业接触苯尿中苯巯基尿酸（SPMA）生物限值研究”。在武钢职防所和武汉市职防院的协助下,对武钢劳保制鞋厂和武汉经济开发区民营制鞋厂接苯工人,采用前述方法进行了环境监测和生物监测,经实验室检测和数据分析,参考美国ACGIH和德国DFG国家标准[1,2],课题组于2010年提出我国职业接触苯班后尿中SPMA的生物限值为47.0μmol/mol Cr（100μg/g Cr）,于2011上交技术标准报告。于是,与国际接轨的“职业接触苯的生物限值研究”的两项指标在历时8年后完成。 二、课题研究背景 苯是国际公认的致癌物质,长期接触高浓度苯可导致染色体损伤,引发免疫功能低下、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征以及白血病。近期研究表明,苯接触也与非何杰金氏淋巴瘤、淋巴白血病、肺癌和鼻咽癌等多种恶性肿瘤有关[3]。人类经口摄入苯的致死剂量为125mg/kg,经呼吸道吸入的致死剂量： 20000ppm（64000mg/m3） / 5-10min。苯主要毒作用是对中枢神经系统和造血系统影响,长期接触可引起各种类型的血液系统疾病,并可能存在生殖和发育毒性。短时间吸入大量苯蒸气可引起急性中毒,主要表现为中枢神经系统的麻醉作用,轻者出现兴奋、欣快感、步态不稳,以及头昏、头痛、恶心、呕吐、轻度意识障碍等,重者神志模糊,由浅昏迷进入深昏迷状态或出现抽搐,严重者导致呼吸、心跳停止。长期接触低浓度苯可引起慢性中毒,主要为造血系统损害,轻者出现持续性白细胞减少和血小板减少,常伴有头痛、头昏、失眠、记忆力减退等类神经症或自主神经功能紊乱,重者全血细胞减少并伴有感染、发热,皮下、粘膜、齿龈与眼底出血,呈现为再生障碍性贫血;接触苯可致白血病,现已确认苯为肯定地人类致癌物,所发生的白血病中多为急性髓性白血病。 苯在各行业被广泛使用,制鞋和箱包工业中大量使用苯或含苯的溶剂和黏胶剂,在我国尚有此类企业存在空气苯严重超标的情况。长期以来,对职业苯接触者进行暴露评价一直采用作业场所的环境监测。近年来,发达国家将苯接触限值降至3.2 mg/m3,逐步采用生物监测技术检测苯接触的内暴露指标尿中反-反式黏糠酸（ttMA）和苯巯基尿酸（SPMA）,并将生物监测与环境监测相结合,全面评价苯作业工人的个体接触水平。我国至今尚未开展对职业接触苯的生物限值的研究,缺少了对苯作业劳动者的整体健康监护,也影响了对苯作业者职业暴露水平的客观评价。 1、研制并建立《尿中黏糠酸HPLC测定方法》、《尿中苯巯基尿酸HPLC测定方法》、《尿中苯巯基尿酸LC/MS测定方法》,设定了相关检出限;测定范围;加标回收率;日内与日间测定的相对标准偏差。 2、建议在接苯浓度5ppm以下时首选尿SPMA为生物监测指标,在5ppm-15ppm首选尿ttMA,在15ppm以上时两项指标均可选择。 3、职业接触苯生物限值标准的确定：班末尿ttMA为2.4mmol/mol Cr（3.0mg/g Cr）;班末尿SPMA为100 ug/g Cr （47 umol/mol Cr）。 1、本研究通过大样本职业流行病学研究,进一步明确了尿中ttMA和SPMA是苯接触者体内特异性代谢产物,两者是苯接触可靠的生物标志物,与工作场所空气中苯的浓度具有相关性,是反映近期苯接触的敏感指标。 2、本研究在国内首次建立职业接触苯的生物标志物尿中ttMA和SPMA的检测方法,并推荐为国家检测方法标准,为职业病防治机构开展苯作业者的健康监护奠定了基础。 3、本研究参考各国职业接触生物限值标准,在职业流行病学研究基础上,提出并推荐了适合我国国情的职业接触苯的生物限值标准,其确定的限值标准与美国BEI和德国BAT的限值标准具有生物等效性。 目前的苯尿中ttMA和尿中SPMA是苯接触者体内特异性代谢产物,两者是苯接触可靠的生物标志物,与工作场所空气中苯的浓度和时间具有相关性,是反映近期低浓度苯接触的敏感指标,现已分别建立尿ttMA与尿SPMA测定的标准方法。本研究根据现场职业卫生学调查资料和实验室检测结果,结合国外职业接触限值标准,在国内首次提出职业接触苯的生物限值国家标准,即工作班后尿ttMA在3mg/gCr以下和尿SPMA在 100μg/g Cr以下。本标准规定了职业接触苯的生物监测指标、生物限值及监测检验方法,适用于职业接触苯劳动者的生物监测。尿ttMA或尿SPMA测定结果主要用于职业接触者的群体评价,也可用于个体评价。当尿ttMA或尿SPMA超过职业接触生物限值时,表示劳动者有苯的过量接触。尿ttMA或尿SPMA测定结果是对工作场所空气中苯浓度测定结果的补充,两者结合可全面评价工作场所职业卫生条件和劳动者的接触水平。由于苯代谢转化为SPMA的速率存在个体差异以及非职业因素的影响,重复测定可较准确的评价劳动者的职业接触水平,其结果须由职业卫生专业人员负责解释。随着我国劳动卫生事业的发展,国内许多单位配备了包括HPLC和LC-MS在内的大型仪器,有条件开展ttMA和SPMA的生物监测工作,有部分监测数据可供参考、验证和评价。 2010年卫生部发布公告估计我国接触职业病危害因素的人群数字已经超过两亿;中国CDC职业卫生与中毒控制所2007-2010年报告全国共诊断慢性职业中毒5308例,其中慢性职业苯中毒为890例,占16.77%;2007-2010年共诊断职业性肿瘤230例,其中苯所致白血病104例,占45.22%。美国IHS集团有关化工最新研究报告称,2011年全球纯苯需求约为4200万吨,预计到还将以约3%/年增速继续增长,2016年将增至近5000万吨。我国的纯苯产量大约为全世界的10%,即400万吨,每年还进口纯苯超过100万吨。在我国苯作为溶剂的使用量, 占总用量的90%,而美国、日本等发达国家早已禁止或限制将苯作为溶剂使用。目前,我国经济的快速发展促生了许多新的产业,许多新兴开发区正在成为世界商品生产加工基地。以皮鞋生产为例,粘合剂中含有的苯造成的群体中毒事件频发。苯主要来自于煤焦油蒸馏或石油裂解的生产,作为重要工业原料,苯广泛用于合成橡胶、染料、农药、医药、润滑剂、塑料等化工行业,由于苯的亲脂性特点,苯溶剂大量应用于油漆、稀释剂、油墨、粘胶剂、树脂等相关行业,石油和汽油的自然成分中含有为1%-5%的苯,各种汽车排出的尾气中含有苯,实验室也存在含苯溶剂等,上述行业的作业人员均有接触苯的可能。由于苯的职业危害严重性,2002年我国对原制定的最高容许浓度40.0mg/m3重新加以修订,规定工作场所空气中苯的时间加权平均容许浓度为6.0mg/m3,短时间接触容许浓度为10.0mg/m3。本研究基于职业接触限值的规定浓度,在国内率先提出并研究苯的生物接触限值,其中的尿中ttMA推荐为苯接触者职业健康监护的检查项目,填补了国内尚无此项检查指标的空白。卫生部发布的《职业健康监护技术规范 》（GBZ188-2007）国家标准中的5.19项苯的检查内容中已采用了本研究的指标,我们拟在下一次标准修订时向职业卫生标准委员会推荐尿中SPMA的检查项目,以完善职业接触苯的健康监护指标。 一、应用情况 本研究为相关标准制定提供了充分的理论依据,已有数家单位进行应用并验证,反馈良好。一旦标准经卫生与计划生育委员会公布实施,将会在全国范围内广泛应用,并未劳动现场的职业苯暴露监测提供有力支撑。 二、存在的问题及进一步深入研究的设想 职业接触苯的生物标志物除了测定尿ttMA与尿SPMA外,还可测定血苯、尿酚、尿苯等,许多国家根据本国国情和技术条件首选尿ttMA为苯的生物限值,部分发达国家配套制定了血苯和尿SPMA,如德国苯的致癌物接触当量中按接苯浓度梯度制定了血苯、尿SPMA、尿ttMA三项指标。近几年来欧盟多数国家已将苯的职业接触限值从5ppm（16mg/m3）修订为1.0ppm（3.25 mg/m3）[22],而早期制定的尿酚=50mg/L的生物限值,在低苯暴露水平下已失去检测效能不再使用。各国对更新的职业苯接触限值也在相应地调整尿ttMA与尿SPMA生物限值,2005年西班牙提出了拟改变的苯生物限值,尿ttMA=2.0mg/L、尿SPMA= 45.0μg/gCr、血苯=5.0μg/L;新加坡2004年将苯的职业接触限值 5.0ppm（16.0mg/m3）修订为1.0ppm（3.2mg/m3）,同时将原生物监测指标尿酚= 50.0mg/L改为尿ttMA=1.6mg/gCr、尿SPMA= 45.0μg/gCr。2006年本研究组推荐了相对含量较高、检测方法较为简便的ttMA作为生物监测指标,其生物接触限值为班后尿ttMA=2.4mmol/mol Cr （3.0mg/g Cr）,为完善我国职业接触苯生物监测体系,本研究组2007年进行了尿SPMA生物限值的研制。近年来部分国家也提出班后测定全血苯这一指标,直接评定机体苯负荷水平,虽在采集血样时具有机体侵入性,但在职业苯接触者的医学监测中,定期采集和分析血样属于常规,故可将此纳入生物监测项目。今后应当加快对血苯分析技术的方法学研究,在此基础上提出适合我国职业苯接触血苯生物限值。对于尿酚能否作为生物限值提出,考虑到生物接触限值是职业接触限值的等效表达,按目前我国苯的职业接触限值PC-TWA=6 mg/m3和PC-STEL=10.0mg/m3,尿酚作为生物限值的特异性较低。对部分地区和单位尚有职业苯接触有大幅超标现实[23],参照国内外尿酚的历史标准和检测方法,其尿酚检测浓度连续两次超过50.0mg/gCr或50.0mg/L提示劳动者有过量苯吸收,应当脱离接苯环境。