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引言 精子发生具有独特的表观遗传现象包括组蛋白到鱼精蛋白的转换以及DNA甲基化谱的重塑,其异常与男性不育的发生密切相关。我们的前期工作发现,氧化应激与组蛋白转换异常有关联,同时抗氧化缺陷也可导致精子甲基化谱的改变。我们推测,氧化应激可能通过损伤表观修饰酶类的活性影响精子表观遗传物质的稳定性,并导致不明原因的胚胎发育异常。为证实该假说,本项目拟在小鼠模型和人群上开展研究,分析抗氧化基因多态、氧化应激和精子组蛋白转换及甲基化异常的关联性,并进一步分析其与不明原因流产和胎停育的关系。本项目的实施将探讨氧化应激损伤精子表观遗传稳定的分子机制及其与妊娠结局的关系,不仅可为男性不育的发病机制阐明理论基础,而且也为妊娠相关疾病如流产、胎停育等的发生提供新的线索,并从父本的角度提供临床干预策略。 1、环境ROS可致精子的表观遗传物质改变 1.1流行病学数据表明男性精液质量显著降低 1.2 烟草暴露导致精子的遗传物质稳定性显著降低 2、个体高质量精子呈现独特的表观遗传特征 2.1 高质量精子呈现低甲基化、低组蛋白滞留等表观遗传特征 2.2 高质量精子中低甲基化的基因具有聚类特性 2.3 高质量精子中组蛋白滞留基因具有聚类特性 3、ROS和细胞炎性因子与精子组蛋白转换异常相关 3.1 精液ROS与精子组蛋白转换的异常相关 3.2 ROS异常精液表达特定细胞因子 3.3 ROS异常精液中的特定细胞因子表达具有聚类特性 4、结论 流行病学数据表明,近年来男性精液质量显著降低与活性氧物质（ROS）等环境氧化应激密切相关。其中烟草暴露导致的ROS可以降低精子的DNA稳定性,增加精子鱼精蛋白到组蛋白滞留率的异常。对个体的精子遗传物质分析发现,高质量精子呈现低甲基化、低组蛋白滞留等表观遗传特征。高质量精子中低甲基化的基因具有聚类特性,高质量精子中组蛋白滞留基因具有聚类特性。进一步分析表明,精液ROS与精子组蛋白转换的异常相关,同时在ROS异常精液表达特定细胞因子,而且具有聚类特性。因此,环境氧化应激可以导致男性精子的表观遗传异常,这种异常可能对胚胎发育具有潜在的不良影响。
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