[00332895]乳腺新的交界性病变——平坦型上皮不典型性病变的研究

目的： 探讨乳腺平坦型上皮不典型性（flat epithelial atypia,FEA）的病理形态学特征及其与导管原位癌（ductal carcinoma in situ,DCIS）的关系;并研究FEA中miRNA的表达及其与DCIS和浸润性导管癌 （invasive dutal carcinoma,IDC）的相互关系。 方法： 从270例DCIS中选出51例含FEA的病例,根据形态学表现将其分为4级,I、II级为低分级,III、IV级为高分级;根据与DCIS的位置关系将其分为两组,并进行ER,PR,α-SMA,p63,p53,bcl-2,Her-2,cyclinD1,Ki-67免疫组化染色;并对15例同时存在正常乳腺、FEA和/或DCIS以及17例IDC病例行miRNA原位杂交（in-situ hybridization,ISH）,同时用免疫组化方法研究miR-21的靶基因PDCD4、TM1和PTEN的表达。 结果： I～IV级FEA分别为28、8、6和9例;与DCIS位于同一象限的24例,与DCIS位于不同象限的27例,且随着FEA分级从低到高,其与DCIS位于同一象限的比例逐渐增加（I、II、III、IV级分别为28.6%、37.5%、66.7%、100%）。 免疫组化结果：α-SMA和p63染色显示,FEA的肌上皮细胞明显受压变薄。其余各项免疫指标的阳性表达率分别为ER（62.8%）,PR（54.9%）,p53（21.6%）,bcl-2（62.8%）,Her-2（15.7%）,cyclinD1（62.8%）,Ki-67（35.3%）。低分级FEA、高分级FEA和DCIS三者比较,Her-2、cyclinD1和Ki-67的表达存在差异,高分级FEA和DCIS的Her-2、cyclinD1、Ki-67阳性率均明显高于低分级FEA,但高分级FEA和DCIS间无明显差别;在位置关系上,与DCIS位于同一象限的FEA、与DCIS位于不同象限的FEA和DCIS三者比较,Her-2、cyclinD1和Ki-67的表达也存在差异,且与DCIS位于不同象限FEA的Her-2、cyclinD1、Ki-67阳性率均明显低于DCIS,但与DCIS位于同一象限FEA和DCIS间无明显差别。15例正常乳腺中有2例,15例FEA中有7例,12例DCIS中有9例,17例IDC中有15例miR-21呈阳性表达。在12例同时存在正常乳腺、FEA及DCIS的病例中,我们发现有5例miR-21从正常乳腺到FEA进而到DCIS呈表达上升趋势。有3例FEA为阴性而DCIS为阳性;另外的3例FEA和DCIS均为miR-21阴性表达;最后一例全部三种成分（正常乳腺,FEA和DCIS）miR-21皆为阳性表达。总之,结果显示miR-21的阳性表达率从正常乳腺到FEA、DCIS进而到IDC有逐步增加的趋势。 免疫组化结果也显示：PTEN表达强度在四种成分（正常乳腺、FEA、DCIS和IDC）中无明显差异;胞浆中的PDCD4染色从正常乳腺到IDC逐步升高,而胞核中的PDCD4染色从正常乳腺到IDC却逐步下降。TM1染色从正常乳腺中的阳性表达下降到在多数DCIS和IDC中呈阴性表达。而在FEA中,TM1的染色表型和正常乳腺相似。 结论： FEA分级越高,与DCIS的位置关系越密切。FEA（特别是高分级的、与DCIS位置关系密切的FEA）作为一种具有恶性潜能的交界性病变,具有一定的意义。miR-21从乳腺正常导管上皮到FEA、DCIS和IDC的上调表达与肿瘤发生的形态学演变呈平行变化趋势。 平坦型上皮不典型性（flat epithelial atypia,FEA）是2003年新版WHO乳腺肿瘤组织学分类首次提出的病变。这一概念的提出,是对多年信奉的“增生-不典型增生－原位癌－浸润性癌”现行发展模式的一种补充。FEA是一种可能的导管内肿瘤性病变,以单层或3～5层轻度不典型细胞取代原来的上皮细胞为特征。 FEA常常伴发于小管癌、不典型导管增生、导管原位癌（DCIS）以及小叶性肿瘤（不典型小叶增生/小叶原位癌）。有研究表明,FEA可能与乳腺癌、特别是DCIS等的发生有一定的关系。但目前关于FEA与导管内肿瘤发生的关系尚未见报道,且FEA所表现的形态学常难以统一,究竟何种程度的FEA与乳腺癌的发生关系密切,是病理和临床所关心的重要问题。 本课题组从270例DCIS中选出51例含FEA的病例,根据形态学表现将其分为4级,I、II级为低分级,III、IV级为高分级;根据与DCIS的位置关系将其分为两组,并进行ER,PR,α-SMA,p63,p53,bcl-2,Her-2,cyclinD1,Ki-67免疫组化染色。进而探讨乳腺平坦型上皮不典型性（FEA）的病理形态学特征及其与导管原位癌（DCIS）的关系。并对15例同时存在正常乳腺,FEA和/或DCIS以及17例浸润性导管癌 （invasive dutal carcinoma,IDC）病例行miRNA原位杂交（in-situ hybridization,ISH）。同时,用免疫组化方法研究miR-21的靶基因PDCD4,TM1和PTEN的表达。我们的研究结果表明,FEA分级越高,与DCIS的位置关系越密切。FEA（特别是高分级的、与DCIS位置关系密切的FEA）作为一种具有恶性潜能的交界性病变,在病理形态和免疫表型方面都具有潜在的恶性转化倾向;miR-21从乳腺正常导管上皮到FEA、DCIS和IDC的上调表达与肿瘤发生的形态学演变呈平行变化趋势。因此应该引起病理医师和临床医师的足够重视,以期能够早期发现乳腺癌,科学地选择保乳手术的适应证。另外,在保乳手术的断端见到高分级FEA时,可建议临床适当的扩大切除范围以提高断端的安全性。 因此,本课题组对乳腺FEA的病理形态学、免疫表型特征和遗传学改变进行深入研究,并探讨不同形态学表现FEA与乳腺癌（尤其是DCIS）发生发展的关系,为临床个体化防治提供依据。