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本研究课题来源于国家自然科学基金（编号：81372502）。AXL激活是EGFR-TKI耐药中除T790M突变、c-met扩增之外一种新的非经典型耐药模式,其激活机制、基因遗传水平改变仍不清楚。我们前期研究发现Notch1激活在吉非替尼体外获得性耐药细胞的EMT特征及耐药特性中起了重要作用;最近我们又发现TAZ及其靶基因AXL在吉非替尼耐药细胞中的表达明显上调,与Notch1的活性、EMT表型明显相关,过表达TAZ及AXL均可以诱导敏感细胞对吉非替尼产生耐药。为此,本研将进一步探讨TAZ通过直接转录机制或通过Notch1-EMT重编程间接机制调控AXL激活在吉非替尼耐药中的作用;再观察吉非替尼联合TAZ/AXL抑制或Notch1信号抑制在预防及逆转吉非替尼耐药中的作用;最后通过获得性耐药前后肿瘤组织标本,分析TAZ、Notch1、AXL基因或蛋白水平改变作为耐药标志物的可能性,最终为克服EGFR-TKI非经典型获得性耐药提供可能的靶点及鉴别标志物。 本课题针对 EGFR-TKIs 的耐药机制,影响 EGFR-TKIs 疗效的分子遗传机制,患者吸烟状态、 EGFR 不同突变亚型、获得性耐药机制、 患者免疫微环境状态等各个方面进行了非常全面、系统的研究,从研究目标角度,我们的研究发现了 EMT 为特征的 EGFR-TKI 非经典耐药中AXL 激活与 TAZ 活化达有关;联合 EGFR-TKI 和 AXL 的抑制剂可以克服和延缓耐药; 未发现在 EGFR-TKIs 耐药后出现 TAZ、 AXL 基因水平改变, EGFR-TKIs 耐药后,Notch1 基因改变, AXL 高表达,及 EMT 表型特征可以作为非经典型（非 T790M突变,非 C-met 扩增） EGFR-TKI 获得性耐药的标志物。并根据基础研究启示,我们已在临床上开始了延缓 EGFR-TKIs 耐药, 克服、逆转 EGFR-TKIs 耐药的临床研究。包括已开展了EGFR-TKIs（易瑞沙） 联合阿帕替尼（改变肿瘤血管微环境） 延缓 EGFR-TKIs 耐药的 I 期临床研究和 III 期临床研究; EGFR-TKIs（易瑞沙）联合 AXL/C-met 抑制剂（宁格替尼）克服 EGFR-TKIs耐药后非 T790M突变的非经典耐药的 I期临床研究,阿法替尼联合伊曲康唑单体（ACC006）克服 EGFR-TKIs 耐药后,非 T790M,非 c-met扩增的非经典耐药的 I 期临床研究。这些研究, 临床上已观察到一定的疗效和较好的安全性。 总之, 本研究探索了影响 EGFR-TKIs 疗效的各种因素,为 EGFR-TKIs的耐药后出现非 T790M 的非经典耐药类型探索新的治疗手段。
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