[00332674]ER、ATAD2在乳腺癌发生、发展过程中的作用

1、项目背景与来源 乳腺癌严重威胁广大女性的健康,其发病率呈逐年上升趋势,且发病年龄年轻化。雌激素在乳腺癌发生、发展中的作用已毋庸置疑,对抗雌激素的辅助治疗已在临床广泛应用,并取得成效。然而对于抗雌激素治疗耐药的患者仍占据一定比例。ATAD2是雌激素和雄激素受体及布罗莫结构域共活化物,它在雌激素作用途径中发挥重要作用。本研究通过免疫组织化学方法检测ATAD2在乳腺浸润性导管癌中的表达,分析其与c-MYC及ER的关系,结果显示乳腺浸润性导管癌中ATAD2与c-MYC表达具有正相关性,提示ATAD2可能通过上调癌基因c-MYC的表达,从而促进乳腺癌的发生、发展。因此,ATAD2有望成为乳腺浸润性导管癌预后的新分子标志物及治疗的新靶点。本项目为东莞市科技局立项课题。 2、技术原理和性能指标 1)ATAD2在人类多种恶性肿瘤（如肝癌、前列腺癌、胃肠癌等）中的表达均高于正常组织或良性肿瘤。国内目前对其与乳腺浸润性导管癌之间的相关性研究尚无报道。研究ATAD2在乳腺癌中的表达,探讨其是否与乳腺癌发生有关; 2)乳腺癌属于雌激素依赖性肿瘤,雌激素的长期刺激为乳腺癌独立危险因素,但雌激素的调节作用必须通过与ER相结合,目前ER已成为广泛应用于临床的生物学标志,通过研究ER、ATAD2以及C-MYC之间的关系,研究ATAD2在乳腺癌中的作用途径,以及与乳腺癌发展是否相关; 3)ATAD2与乳腺癌预后的关系,是否能成为判断预后的指标; 4)是否能成为乳腺癌患者治疗的新靶点,从而提高乳腺癌患者的生存率; 5)采用体外实验方法研究ER作用阻断前后ATAD2、C-myc的表达及乳腺癌细胞增殖能力的改变。 3、技术的创造性与先进性 釆用免疫组化EnVision两步法在蛋白水平检测110例乳腺浸润性导管癌ATAD2、c-MYC、ER、PR、HER2、CK5/6、EGFR的表达以及77例癌旁正常组织中ATAD2的表达。 发现: 1)乳腺浸润性导管癌中ATAD2的阳性率高于正常乳腺组织,差异有显著性。因此,作者推测ATAD2的高表达可能与乳腺浸润性导管癌的发生有关。 2)本组实验显示,ATAD2高表达与ER蛋白表达无明显相关性,c-MYC作为一种癌基因,其在肿瘤发生、发展过程中的作用已众所周知。我们分析ATAD2与c-MYC的关系发现： ATAD2与c-MYC的表达具有正相关性。结合前期研究结果,我们初步推测ATAD2作为一种ATP酶可能通过上调c-MYC的表达促进乳腺癌的发展。追述文献发现ATAD2作为Erα的共活化物,可以被E2强烈诱导激活后作用于ER的一些下游靶点基因,如Cyclin D1、c-MYC、E2F在细胞增殖过程中起重要作用。 3)通过分析ATAD2蛋白表达与乳腺癌临床特征之间的关系,发现ATAD2的表达与组织学分级、基因分型、腋窝淋巴结转移密切相关,随着分化程度的降低,淋巴结转移率的提高,ATAD2的表达更为显著,提示ATAD2高表达与乳腺癌分化差和扩散、转移有关,有望成为判断乳腺癌预后的新指标 ; 4)乳腺癌分子分型对乳腺癌个体化治疗方案的选择具有重要的参考价值。本研究通过分析乳腺癌中ATAD2的表达与各分子亚型之间的关系,发现basal-like型乳腺癌组织中ATAD2阳性率明显高于其他亚型,ATAD2有可能成为乳腺癌分子分型的一个新指标,并可能成为治疗basal-like型乳腺癌的新靶点。 4、本技术成熟度好,适用范围广,检测对象为离体标本,无医疗风险、安全性好。 5、应用情况及存在问题 在国内首先证实了ATAD2在乳腺癌的发生、发展中起重要作用,并且可成为预测乳腺浸润性导管癌生物学行为的指标之一;并且通过研究发现ATAD2很有希望成为乳腺癌尤其basal-like亚型即三阴乳腺癌治疗的新靶点, basal-like亚型是5种乳腺癌分子类型中预后最差的一型,而且缺乏治疗靶点,这一发现具有重要意义,为三阴乳腺癌生物靶向治疗提供新思路,也为深入研究ATAD2在乳腺癌发生、发展及寻找靶向药物治疗位点等方面打下基础。针对ATAD2的作用机制还需要深入研究,以其能够在靶向治疗方面有所突破。