[00321723]阿坎酸钙及其中间体生产技术转让

　　技术简介： 　　英 文 名：Acamprosate Calcium 　　中 文 名：阿坎酸钙 　　商 品 名：CAMPRAL? 　　类 别：精神神经科用药 　　注册分类：化学药品3（1）类 　　研发厂家：Forest Laboratories, Inc. 　　适 应 症：阿坎酸钙（结合社会心理治疗）有助于酒精依赖性患者在酒精解毒之后继续维持戒酒状态。 　　用法用量：阿坎酸钙肠溶片的口服推荐剂量是一次2片（666mg），一日3次。患者戒酒后即可立即开始使用阿坎酸钙治疗，当完成戒酒后也应维持用药，如果患者重新饮酒也应维持用药。阿坎酸钙应作为社会心理综合治疗的一部分。对于中度肾功能损伤患者（肌酐清除率30－50mL/min），推荐剂量为一次1片（333mg），一日3次。重度肾功损伤患者（肌酐清除率≤30mL/min）不能服用阿坎酸钙。 　　酒滥用和酒依赖是仅次于心血管疾病和肿瘤居于第三位的公共卫生问题。据估计，在美国就诊的人群中，约有20%左右曾经有过酒滥用或酒依赖问题，有严重的酒相关问题的人数有1540万，而因酗酒而导致的寿命减少比心血管病还要明显。1992年我国酒依赖相关问题协作研究组采用统一的工具及诊断标准，对我国酒滥用及酒依赖问题进行的系统研究，结果在调查的44920人中经临床确定为酒依赖病例1674人，平均患病率3.73%，以青年男性工人、体力劳动者及某些少数民族地区居多，且其中的绝大多数人未经任何治疗。 　　酒精戒断综合征（alcohol withdrawal syndrome，AWS）为酒精依赖者在其末次饮酒后6-24小时内产生的一系列典型的症候群，通常发生于因其它疾病而强行戒酒或由于发生与酒精有关的其它疾病而自愿放弃饮酒的患者中。AWS的症状和体征比较多，如焦虑、颤抖、心动过速、厌食、恶心、反射亢进、失眠、恶梦、出汗、高热、定向力障碍、呕吐、癫痫发作、谵妄等。人们一般将AWS分为三类：第一类为自主性的活动过多，此症状在末次饮酒后的数小时内表现出来（通常高峰期在24～48小时以内），其中以颤抖、出汗、恶心、呕吐、焦虑最为常见。第二类在第一类的基础上出现神经兴奋症状，主要是癫痫发作，一般在戒酒后12～48小时内出现。第三类在第一类的基础上出现谵妄，此症状仅在极少数患者中发生，主要表现为视、听幻觉，思维混乱，定向力障碍，意识模糊，注意力不集中等，如果不及时治疗，患者将死于呼吸及循环衰竭。 　　由酒依赖而引起的酒精戒断症状的病理生理学比较复杂，目前无特效治疗药物，临床上主要应用苯二氮卓类镇静剂来缓解症状、预防并发症，逐步过度到一个长期恢复的过程。但由于酒依赖患者复发率较高，长期使用苯二氮卓类药物易形成多药滥用，引起一系列的问题，有害而无益。 　　阿坎酸钙作为内源性神经递质γ－氨基丁酸和神经调质氨基乙磺酸的结构类似物，能与中枢神经递质谷氨酸和GABA相互作用，通过恢复饮酒和戒酒引起的兴奋性和抑制性氨基酸神经递质的失衡而有助于酒精依赖性患者在酒精解毒之后继续维持戒酒状态，为治疗酒精戒断症状开辟了新了思路。 　　临床前动物试验发现阿坎酸通过经口或腹腔注射方式给药，能剂量依赖性减少啮齿类动物的饮酒量，大约在用药第15天开始起效，但只对酒精依赖性大鼠有效，而对非酒精依赖性大鼠无效。阿坎酸还能减少乙醇的影响，如痛觉缺失、活动增多或减少、摇晃欲倒，减少大鼠体内乙醇的吸收和排泄，并减轻小鼠的酒精戒断症状。 　　【技术的应用领域前景分析】阿坎酸钙在国外进行了大量的临床研究。合计有998位患者参与的3个临床实验的结果支持阿坎酸钙对于维持戒酒状态的有效性。每个临床试验都是双盲、安慰剂对照试验，受试者为随机分组时已经住院解毒处于戒酒状态的酒精依赖患者，每人至少服用1次阿坎酸钙或安慰剂作为社会心理疗法的辅助手段，研究周期为90天至360天。结果，阿坎酸钙组在整个治疗期间经评定为处于连续戒酒状态的患者的百分比高于安慰剂组，说明阿坎酸钙维持戒酒状态的作用优于安慰剂。且服用治疗剂量的阿坎酸钙的患者停药后未出现戒断症状。回顾性的上市后评价数据显示阿坎酸钙无滥用或依赖性。 　　【经济收益分析】在欧洲进行的阿坎酸钙的药物经济学分析结果显示，经过24个月的治疗，与安慰剂组比较，阿坎酸钙组患者经急性住院脱毒治疗的费用大大降低：每位患者平均节省528欧元，448位患者共节省约174万欧元。 　　综上所述，阿坎酸钙肠溶片口服应用方便，不需住院治疗，而且可以与食物同时服用，有利于提高患者的依从性。国外临床研究和临床应用表明阿坎酸钙用于酒精依赖性患者在酒精解毒之后继续维持戒酒状态效果确切，患者耐受性好，停药后无戒断症状，长期用药通常不会出现耐受性，可减少患者复发，从而减轻患者的经济负担，因此期望成为抗酒精依赖症的一线用药。 　　厂房条件建议：可租赁、可自建、可合作、可代加工。 　　备注：1、工艺为大生产工艺，成熟、稳定，收率高。 　　2、工艺交接地点在销售方。