[00244006]宁夏地区高度近视和年龄相关性黄斑变性的基因多态性及与环境交互作用的关联研究

本项目为自选课题，来源于申报人自2011年至2014年所主持和作为主要完成人完成的国家级及省部级科研项目，包括（1）2011年宁夏自然基金项目"IGF和MMPs基因多态性与高度近视的相关性研究"（NZ11190）；（2）973项目"年龄相关性黄斑变性的发病机制及其干预策略的研究"（2011CB510200）子课题"宁夏回汉族人群年龄相关性黄斑变性易感基因的关联分析及与环境交互作用研究"（2011CB51024）。 该项目的研究背景是由于严重威胁人类视功能的许多致盲眼病的病因及发病机制目前仍不清楚，很多研究提示基因多态性（SNP）与高度近视、年龄相关性黄斑变性(AMD)等多因子遗传性眼病的发生发展相关，但也发现一些问题和矛盾现象，比如研究结果不一致、结论不肯定、甚至对同一个SNP的研究出现相反的结论。究其原因可能与所研究的种族不同、不同地域的人种对疾病的易感程度不同、易感基因不一，加上多因子遗传性眼病的发生机制复杂，特别是环境因素的影响等因素相关。而且尽管存在着不同的研究结果和观点，对那些目前尚缺乏与多因子遗传性眼病发病相关证据的基因仍不能完全排除其与疾病关联的可能性。因此我们需要尽可能的扩大收集不同地区和种族的样本量、扩大研究的候选基因及基因位点，以逐步澄清基因多态性与多因子遗传性眼病发病的相关关系，认识该类眼病的相关致病基因，在分子水平上了解发病机制，为这些疾病的早期诊断和干预、探索适合我国患者的预防手段和治疗措施奠定基础。 因此该课题在前期对于遗传性眼病研究的基础上，依托本地区特殊的民族特点及人文地理，对收集的宁夏地区高度近视和AMD患者采用病例-对照关联分析方法，研究基因多态性及与环境交互作用和疾病的相关性。主要内容包括两方面：（1）运用MassArray实验平台提供的时间飞行质谱技术（MALDI-TOF MS）分析软件测定采集的宁夏地区421名高度近视患者和与之相匹配的401个正常对照组胰岛素样生长因子1 (IGF-1)基因及其调控区的7个tSNPs位点（rs10860861，rs10860862，rs6214，rs5742629，rs12423791，rs35766，rs1457601）的基因型频率，比较两组间的差异，探讨IGF-1基因多态性与本地区高度近视人群的相关性。结果发现IGF-1 基因的多态性位点rs12423791与超高度近视具有相关性，并且单体型rs5742629和rs12423791的GC型经过50,000次置换检验后两组间同样具有统计学差异。提示IGF-1基因在宁夏人群中很可能是高度近视发病的易感基因。（2）运用MassArray实验平台提供的MALDI-TOF MS分析软件测定采集的宁夏地区450例AMD患者和与之相匹配的916例正常对照组补体因子H(CFH)、补体因子B(CFB)、年龄相关性黄斑变性易感基因2(ARMS2)、高温需求因子Al(HTRAl)基因、血管内皮生长因子受体1(vascular endothelial growth factor1, VEGFR1)基因及其调控区的16个标签SNPs位点的基因型频率，其中 CFH基因上5个SNPs位点包括rs551397、rs800292、rsl2124794、rsl0737680、rsl410996，CFB基因的rs641153位点，ARMS2基因的rsl0490924位点、HTRAl基因的rsll200638位点以及VEGFR1基因的8个SNPs位点（rs2281817、rs3936415、rs7337610、rs7981680、rs9554320、rs9554322、rs9582036及rs9943922），比较两组间的差异，探讨这些易感基因的多态性及与环境的交互作用与本地区AMD发生发展的相关性。结果发现CFH基因rsl0737680及rsl410996位点、ARMS2基因rsl0490924位点、HTRAl基因rsll200638位点的SNPs与宁夏地区人群AMD的发生存在相关性； VEGFR1基因的SNPs位点 rs9554322和rs7337610与汉族和回族AMD发病均有关联，而rs9582036及rs9943922仅与汉族AMD相关联，提示了AMD发病的民族异质性；吸烟是宁夏汉族人群AMD发病的独立环境危险因素。研究结果发表论文9篇，其中SCI收录4篇，中华3篇，省级2篇。9篇论文中3篇为2016年新发表文章，因此目前无被引用记录，但其余6篇中4篇被引用。共获得两项奖励："中国北方人群年龄相关性黄斑变性与特定基因多态性的关联分析"获得第八届宁夏医学优秀论文奖一等奖；"Association of specific Genetic polymorphisms with Age related Macular Degeneration in a Northern Chinese Population"获得第十三届宁夏自然科学优秀学术论文三等奖。 该项目在国内首次报道胰岛素生长因子1（IGF-1）基因多态性与高度近视的易感性，国内首次报道高温需求因子A1(HTRA1)基因、血管内皮生长因子受体1基因（VEGFR1）与AMD的关联性及与环境的交互作用（可在科技查新报告中体现）。首次在宁夏地区开展对于高度近视和AMD的基因多态性及与环境交互作用与疾病的关联研究，并证实了该类多因子遗传性眼病的民族异质性，为探讨此类疾病的发病机制积累了丰富的资料，是实现基础理论向临床应用转化的关键。