[00243767]苦豆子碱新兽药的研制及提取物药液利用研究

1984年国内建成了第一条苦豆子生物碱工业生产线，生产苦豆总碱、苦参素、苦参碱、槐定碱等，开始了苦豆子生物碱系列产品的批量生产。苦豆子一些制剂在人医临床应用非常普遍，但苦豆子碱及其单体在兽医临床研究尚处于空白，所以利用当地中药材及其优势植物资源开发畜禽疾病防控的药物非常重要。在当前国家致力于振兴中医药产业，大力发展天然药物，扩大天然药物出口，以及应对入世挑战，保护民族医药工业，提升中医药产业科技含量，调整农业种植结构，退耕还林退耕还草，带动农民种植药材，增加农民收入背景下，自治区党委和自治区人民政府十分重视中药材的种植和产业开发。1994年，将药材基地建设正式列入《宁夏双百扶贫攻坚计划》。1998年，将以中药产业开发为主要内容的医药产业确定为自治区国民经济发展的支柱产业。2000年5月，宁夏被国家科技部正式批准为"国家中药现代化科技产业（宁夏）中药材基地"，对宁夏中药材的种植和特色药用资源开发起到了强有力的促进作用。但是，由于宁夏各方面条件所限，宁夏中药材开发和中药规范化科技产业整体进展还比较缓慢。例如，中药材种植基地发展势头迅猛，龙头企业加工跟不上，使宁夏种植的中药材绝大部分以草药出售，增加了药农市场风险；新药开发滞后，宁夏枸杞、甘草等道地中药材没有形成深层次系列开发，重点药材的新药开发能力较差，各制药企业的研发人才奇缺，市场运作能力远远满足不了市场竞争的要求。尤其在新兽药研发方面技术力量薄弱，利用当地中药材进行畜禽疾病防控方面还是空白。因此，加快道地药材的深加工研究与开发将成为宁夏应对挑战、促进中药材经济繁荣的主要措施。该项目符合列入《宁夏科技规划》中的生物发酵与特色医药产业领域中的药材加工和新药开发这一主题，所以获得了科技厅科技支撑计划的资助。 本研究立项思路是运用现代生物技术和制药方法开发出动物用中药兽药新品种，提升中药材的生产附加值，拓展中药材的应用渠道，将苦豆子碱首次应用到兽医临床，研制了适宜畜禽临床使用的新型药物，获得具有自主知识产权的中兽药产品。针对任务书的预期目标，课题组应用药理学和药剂学基础理论知识，紧紧把握研究的主线条，研制完成了兽用苦豆子总碱注射液，重点研究了该注射剂作为奶牛乳房灌注剂的安全性和药效学。具体研究内容包括以下六个方面，利用中药提取技术，在完成苦豆子总碱原料的提取及质量控制草案制定基础上，研制了注射液的制备工艺及质量控制、苦豆子碱抑菌机理、体外药效学、毒理学、药代动力学六方面的研究，最终确定了兽用苦豆子总碱注射液的用药方案，为苦豆子碱应用于兽医临床提供给科学依据。该项目是校企合作项目，在完成实验室工作后，利用宁夏智弘生物科技有限公司GMP生产线进行中试工艺放大研究，并且达成了与该企业联合共同开发该类药物，以企业为主体申报了专利，为积极申报新兽药批号做了大量准备工作。根据立项任务书的内容分别进行了苦豆子总碱的提取研究，获得总碱提取物 ，分析中药提取物药液成分，并且与宁夏紫荆花药业提取的苦豆子总碱进行了比较，确定了下一步研究用的提取物药物和对照品药物；在体外研究了苦豆子碱对临床分离细菌的药敏状况以及苦豆子碱逆转细菌耐药 性分子机制；利用制剂技术方法，研制了苦豆子碱注射液的制备、处方并优化确定了该制剂的工艺；研究了该注射液对小鼠的急性毒性；复制了乳房炎疾病病理模型，研究了苦豆子碱 对疾病模型的药物治疗效果，考察中药制剂的不良反应及进行奶牛中试扩大实验；药物制剂在生产线试制、指标考察，质量控制方法的研究；对该制剂进行药物代谢动力学研究，确立 了该制剂在牛体内的用药方案，明确了给药方法、途径和剂量，检测了牛奶在用该制剂后抗生素残留情况，结果表明该制剂属于无抗、绿色产品。项目完成后申报了1项国家发明专利， 专利名称是"一种苦豆子碱奶牛乳房灌注剂及使用方法"。项目总体目标和任务相吻合，技术路线基本合理，试验方法正确，方案完善，达到了预期目标，较好完成了各项研究任务。在2年的研究中，培养了人才队伍，2名研究生参与课题的设计和研究，5名本科生参加课题的部分工作，发表论文2篇。课题组合理安排研究经费，顺利完成计划各项工作。 该制剂所用的原料药-提取物选择了紫荆花药业的苦豆子碱提取物，在选取提取物过程中我们进行了苦豆子的提取工艺摸索，这一个步骤占据了不少经费和研究精力，但是我们在实验室和中药提取车间进行中草药的提取试验研究，锻炼了研究团队并积累了经验。另外，苦豆子碱注射液最确切的适应症需要进行深入研究，对奶牛隐性乳房炎具有一定的治疗效果，但临床数据少，统计结果还不能具有代表性并且缺少足够依据，所以复制疾病模型的工作非常重要，课题组拟在今后的研究中，将疾病模型和临床自然发病病例相结合，达到快速发现该类制剂的确切适应症，将苦豆子碱新兽药应用到兽医临床，达到防病治病的目的。