全球慢性粒细胞白血病（CML）占所有成人白血病的15-20%，发病率在我国列于白血病的第三位。分子靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼的问世，使得CML 的治疗发生了革命性的进步。然而，TKI的耐药性成为了慢性粒细胞白血病治疗面临的主要问题。为了解决这一问题，先后研发出几个新的TKI, 如Dasatinib、 Nilotinib和 Danusertib，但都有一定的缺陷。因此迫切需要寻找新的药物作用靶标。
基于中医药系统生物学原理，依据中药来源创新药物研发是中国特色新药研发范式，课题组在前期在研究黄连解毒汤抗CML耐药过程中惊讶发现，小檗碱通过PROTAC机制靶向降解BCR-ABL1 T315I突变的融合蛋白，进而揭示抗CML耐药的新机制。但小檗碱在针对BCR-ABL1蛋白的成药性方面存在一定的缺陷。我们通过AI技术的针对小檗碱的3个潜在的位点进行结构结构设计和优化，化学合成小檗碱的衍生物。最后对衍生物的药理作用进行实验验证和分子机制探索，提高小檗碱衍生物抗CML 耐药的成药性，并阐明作用机制，最终研制出抗白血病耐药性的小檗碱衍生物创新药物。项目以获得3项发明专利，论文发表在Clin Cancer Res（2020）。